Начав сниматься в кино в 1911 г.
в фильмах компании Ханжонкова, Мозжухин быстро добился успеха благодаря актерской выразительности и тому, что с легкостью менял амплуа.
Ему одинаково блестяще удавались и трагические, и комические роли, и герои-любовники, и гротеск.
Среди его работ - скрипач Трухачевский в Крейцеровой сонате, адмирал Корнилов в Обороне Севастополя, Маврушка он же и гвардейский офицер в Домике в Коломне, Черт в Ночи перед Рождеством и другие.
Он был ведущим актером студии Альбатрос во Франции.
Непродолжительное время работал в Голливуде, но успеха там не имел, а затем в Германии.
Появление звукового кино положило конец его актерской карьере.