В 1953 году Моника Витти окончила Академию драматического искусства, выступала на сценах римских театров в ролях классического и современного репертуара.
В сезоне 1956-1957 годов в римском Театро Арлеккино стала работать под руководством Микеланджело Антониони.
Начиная с фильма Приключение, исполняет главные роли в антониониевской тетралогии, в которую входят также Ночь, Затмение и Красная пустыня.
С середины 1960-х годов их содружество распадается.
Во второй половине 1960-х годов, пройдя школу мастера и оказавшись свободной от его эстетики, актриса неожиданно открывает в себе неудержимый комедийный дар, снимаясь в сатирических, эксцентрических, бурлескных комедиях.
В 1990 году Моника Витти поставила свой художественный фильм Тайный скандал.